史蒂芬強森症候群(SJS)&中毒性表皮壞死症(TEN)

史蒂芬強森症候群(SJS)&中毒性表皮壞死症(TEN),
 通常是由藥物過敏引起的不良反應.
也是藥害救濟每年的榜首. 有必要介紹給大家認識.
 藥物引起之嚴重皮膚異常反應-史蒂芬強森症候群之探討
前言 皮膚異常反應是最常見之藥物不良反應，
通常在停用藥物後可逐漸恢復，
但少部分皮膚學異常反應如史蒂芬強森症候群(Stevens-Johnson Syndrome,SJS)及中毒性表皮壞死症(toxic epidermalnecrolysis,TEN) 是較棘手且可能危及生命之藥物不良反應。
 一般而言，TEN和SJS最大區別在於皮膚脫落程度的差異，
若皮膚脫落面積低於體表面積的10%則為SJS；
 超過30%則為TEN；若介於10-30%者則其為兩者之混合症狀。
由於早期發現早期停用懷疑可能引起副作用之藥物並予以症狀治療是減少SJS死亡率的重要指標，
 因此本文針對其流行病學、病因學、病生理學、症狀學及如何處理等部分做說明，以供參考。
 流行病學(epidemiology) SJS的發生率非常罕見，每年每百萬人約有1-6個病例出現；
 TEN發生率較低，每年每百萬人約有0.4-1.2個病例出現，
SJS之成人男女發生比率約2:1；
TEN約 0.5-0.7:1，好發於成年人，特別是年齡大於30歲及65歲以上之老年人，小孩發生率較成年人低；
 曾有水痘病史、骨髓移植、腦部腫瘤或頭部外傷開刀者，比一般人口有較高機率在使用某些特定藥物時造成SJS的發生；
在美國好發季節傾向於早春及夏天。
 病因學(Etiology) 據統計約有一半的SJS是因藥物引起，
少部分是因疾病感染(如AIDS或黴漿菌感染)或感染過程中為了控制感染症狀而使用易引起皮膚過敏反應之藥物，如磺氨藥或其它抗生素所致。
 一、藥物 據報告約超過100種不同的藥物會引起SJS ，
臨床常用藥品中以磺胺類(sulfonamides)抗生素、芳香環類抗癲癇劑、盤尼西林類(penicillins)抗生素約佔藥物引起SJS的三分之二，
 其中以磺胺類藥品最易引起,特別是長效型之磺胺類藥品，
此類藥品約佔藥物引起SJS或TEN反應的30%。
抗癲癇藥物為另一較常引起SJS或TEN的藥品,其中以phenobarbital引起SJS之危險性最高,
其次為phenytoin, carbamazepine及valproic acid ,
 副作用通常發生在開始服藥後8週內易發生,長期服用抗癲癇藥物並不會增加其危險性。
 新型抗癲癇藥物如lamotrigine也有病例報告指出會引起SJS。
NSAIDs藥品，特別是屬於oxicam結構的藥物如tenoxicam 及piroxicam易引起此副作用，
 其它傳統NSAIDs如diclofenac及sulindac 也會發生。 其它臨床常用藥物，
如 penicillins(ampicillin,amoxicillin,penicillin,augmentin), macrolides, cephalosporins,fluroquinolones,tetracyclines,imidazole antifungal, ,allopurinol也有病例報告指出會有SJS發生。
 另值得注意的是局部性和全身性類固醇也被報告可能會產生接觸性皮膚炎及其它皮膚異常反應。
一般而言，若病患先前曾使用某藥物引起嚴重皮膚學異常反應時，須避免再度使用該藥物或結構類似之藥物， 以免再度發生該皮膚學副作用。
 二、感染 臨床研究發現從出現多形性紅斑病人之血清和受損皮膚中可分離出第一和第二型單純疱疹病毒，
 這些病患在出現皮膚反應後的1-3週皮膚會出現疱疹性損傷，特別發生在年輕成年人；
另遭受黴漿菌感染之病人在疾病進展過程中，有部份病患出現SJS症狀。 上述現象是否是疾病感染過程之症狀之一或是因使用藥物治療感染時因藥物過敏所致？目前仍尚未有定論。
 病生理學(pathophysiology) SJS的病生理學並不完全清楚，
但由於藥物引起皮膚異常反應是屬於細胞性免疫反應，副作用通常發生在剛開始用藥物的1-3週， 故目前最被接受之理論是SJS屬於遲發性過敏反應。
 藥物引起皮膚過敏反應之原因是藥物在代謝過程中產生毒性代謝物，
此毒性代謝物在人體內為一半抗原(haptens)， 會產生不完全抗體，
此不完全抗體鍵結至皮膚之角質細胞組織，進而引發一連串之免疫細胞毒性反應。
其它被提出可能引起SJS的原因包括人體釋放發炎性cytokine(II-1,TNFa,II-6)，
 造成病人出現發燒、低白蛋白、貧血、白血球缺乏、喪失水份及電解質等。
 症狀學 據統計約有一半以上病人在出現SJS症狀前會先出現上呼吸道感染症狀，
當病人暴露於會引起SJS的藥物或疾病感染過程時，
初期幾天病人會出現前驅症狀如發燒、咳嗽、疲倦、胸痛等症狀，
 有時會伴隨出現嘔吐、噁心症狀；約1-3週後病人的皮膚會開始出現疼痛及燒灼感，
 主要先出現在四肢伸側，然後會廣泛擴散至全身各處，此過程約需1-3天的時間。
在此同時約有85-90%病人會出現一至多處的器官黏膜受損，包括口腔、腸道及眼結膜等，
 其中以口腔黏膜受損最常見也是最易早先被偵測發現之器官。
 由於病人口腔黏膜受損疼痛不堪，造成病人攝食及體液補充減少，
使病人因身體虛弱而可能出現嚴重併發症，如肺炎或腎臟病變而死亡 ，死亡率高 (SJS:5%；TEN:30-35%；兩者混合者死亡率約 10-15%)。
 雖然一般之實驗室檢查數值不是SJS診斷依據，但可作為輔助診斷之參考，
 例如病人在血液學檢查方面會出現異常，大部份會出現貧血和淋巴球減少症(lymphopenia)； 據統計，約有30%病人會出現嗜中性白血球減少症；
15%病人出現血小板減少症，若病人有出現嗜中性白血球減少症時預後較差。
 其它實驗數據異常包括白血球與紅血球沉降速率升高及出現尿毒症等。
在皮膚切片方面，可從受損皮膚中分離出壞死的表皮組織，
也可看到免疫調節反應所造成之淋巴球與巨噬細胞之沉積等。
另值得注意的是SJS病人受損的皮膚使用螢光免疫分析時並不會出現螢光免疫反應，
此點為與其它之水痘性皮膚異常反應最大差異之處。 處理方法 SJS死亡率約5%，
若未及時發現或不積極處理，造成皮膚脫落面積擴大而形成TEN時，死亡率會升高至30%， 因此臨床使用易引起SJS藥物時須密且切注意皮膚之變化，
早期發現並積極處理，以減少死亡率發生。
 一般處理方法包括： 一、停用藥物 當懷疑病患之皮膚過敏反應是由藥物引起時，
首先必須了解此皮膚反應是屬於一般典型過敏反應或可能是SJS，
 若確定是SJS時須立即停用任一可能被懷疑引起此副作用藥物。
 二、支持性療法 1.體液補充(hydration) 由於病人出現皮膚受損，造成每天約有3-4公升的體液快速流失；
同時因口腔黏膜受損吞嚥困難，造成病人攝食或體液攝取量降低，
因此病人須適度經由周邊靜脈補充足量之體液以防體液流失，
一般是給予生理食鹽水或結晶性點滴液注射，
至於體液補充之速率及補充量必須視病人生理狀況每天調整。
 2.補充營養 當病人口腔黏膜受損疼痛不堪，無法正常經口腔進食時，
可經由插鼻胃管方式給與富含蛋白質之液體流質食物，
以減少蛋白質流失並可促進傷口癒合。
3.疼痛處理可局部給lidocaine和diphenhydramine elixir以含漱方式來降低口腔黏膜受損引起之疼痛，
 對於身體皮膚受損引起之疼痛可用口服或靜脈注射方式給與morphine類止痛劑來減少病人之疼痛。
 4.預防感染 細菌可能會經由受損皮膚入侵體內造成感染，嚴重者可能會因敗血症而死亡，
 因此最好讓病人保持在一個無菌的環境中，
例如讓病人住燒傷中心或隔離病房，環境溫度控制約在30度左右。
 為防止院內感染發生，可使用防腐劑(antiseptics)如0.5% silver nitrate 和0.05%chlorhexidine塗抹在皮膚以降低感染率，
 一般不建議使用燒傷時常用藥物silver sulfadiazine於SJS病人，因此藥可能會加重SJS之症狀與嚴重度。
 一般預防性使用抗生素是非必要的，但病人有出現突然發高燒或細菌培養之菌落數增加或病人狀況突然惡化時或出現感染症狀，
 如尿道及皮膚感染時，則可投與抗生素以防菌血症發生。
 至於使用何種抗生素則取決於對培養菌之敏感度，
通常在SJS發生數天時所培養出的菌種以Staphylococcus aureus最常見， 之後則以革蘭氏陰性菌最常見。
 三、藥物治療 1.corticosteroid 對於SJS病人是否使用類固醇藥物，目前仍有爭議，一般有兩派說法：
 (1)由於SJS和TEN造成死亡原因通常是感染所造成，
若使用類固醇藥物時會因抑制免疫反應而掩蓋住感染症狀，
使醫師因忽略病人感染問題而造成死亡率增加，
 例如據Halebian 等人報告指出未使用類固醇治療之SJS病人之死亡率遠低於使用類固醇病人(51% vs 91%)，
 因此基於上述理由不建議使用steroid。
 (2)由於類固醇藥物具免疫抑制作用，可控制過敏反應，
因此部份學者認為當SJS發生時，若早期使用steroid可降低死亡率。
 對於輕至中度病人可建議每天口服 60-80mg prednisone，
一週後若症狀改善時可調降使用劑量；
 針對嚴重病人建議可每4-6小時以靜脈注射方式給與60-80 mg methylprednisone 直至症狀穩定後停藥或轉換至口服藥物。
 2.其它藥物 有多種治療方法被報告可成功地降低SJS和TEN之死亡率，
如文獻報告指出當病患使用類固醇效果不佳時，
 可嘗試使用高劑量的cyclophosphamide靜脈注射或口服cyclosporin治療；
也有學者指出可用anticytokine藥物如pentoxifylline抑制TNFa產生；
 另有研究指出可使用cyclophosphamide+prednisone+IVIG，
 但上述治療法多缺乏臨床有效評估其療效與安全性，且由於SJS為免疫調節之過敏反應，
 若使用免疫抑制劑-cyclophosphamide及外來抗體-IVIG時可能會掩蓋臨床症狀，
因此須再深入評估上述療法之有效性及安全性。 
結論 藥物引起SJS是一嚴重且可能致死知的副作用，
常引起之藥物如磺氨類及盤尼西林類抗生素、非類固醇類止痛劑及抗癲癇劑等。
 SJS前驅症狀會出現發燒、咳嗽、疲倦等，
然後皮膚開始出現紅斑， 此一皮膚疹會逐漸擴散至全身，
此時在病人口腔等黏膜上會出現一至多個受損部位。
 若懷疑SJS發生時須立刻停用任何可能引起之藥品，
同時可依其症狀給予水份補充、營養補充、疼痛處理及感染控制等，
 至於是否使用類固醇藥品，目前尚未有定論。
總而言之，早期發現和早期處理症狀是治療SJS的不二法門。
 引用自http://www.vghks.gov.tw/psy/edu/med/%E8%97%A5%E7%89%A9%E5%BC%95%E8%B5%B7%E5%9A%B4%E9%87%8D%E4%B9%8B%E7%9A%AE%E8%86%9A%E5%AD%B8%E7%95%B0%E5%B8%B8%E5%8F%8D%E6%87%89-SJS.htm